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冰片的药理实验研究概况

淳境自然生物科技有限公司2018-05-03
冰片, 古称龙脑香, 可分为天然冰片与合成冰片两大类。天然冰片主要为右旋龙脑,是冰片中的正品。合成冰片则是经化学方法合成而得, 除含有龙脑外, 还含有大量异龙脑。异龙脑是龙脑的差向异构体, 天然冰片与合成冰片的差异是两个异构体的比例不同。传统中医喜用龙脑, 但由于龙脑香的来源有限, 目前的中成药多使用合成冰片替代天然冰片。冰片在临床上的应用极为广泛,仅2000 版中国药典收录的含有冰片的成药就有苏合香丸、复方丹参滴丸等20 余种。本文就有关冰片的药理实验研究进行概述如下。

1 药效学研究

1. 1 提高生物利用度

1. 1. 1 提高其他药物的脑内浓度

血脑屏障(BBB) 是机体
最重要的一种器官防御机构, 有研究表明, 冰片可使伊文氏蓝( E. B. ) 透过鼠和家兔的BBB 。以对脑组织的蓝染程度为判别指标, 观察到灌药后40 min 时脑组织蓝染程度明显[1 ] ,而徐氏则认为单次给药不能使脑内E. B. 含量增加[2 ]。CT动态扫描监测表明兔灌服冰片后能使水溶性造影剂泛影葡胺在脑内的浓度明显增加, 表现为一种“通过生物膜的吸收动力学过程”[3 ]。

冰片能促进磺胺嘧啶(Sul) 及庆大霉素在大鼠脑中分布, 灌服冰片制剂后, 放免法证实庆大霉素在脑组织中的浓
度增高[4 ] ,Sul 的体内分布相半衰期t 1/ 2a 明显延长[2 ]。此研究结果对两药治疗颅内炎症具有重要的临床意义。冰片对无机金属配合物同样存在着促透作用,董氏用ICP - AES 测量给药后KM 小鼠和Wistar 大鼠脑中Pt 2 +的浓度。冰片通过ig和iv 方式给药均能明显增加DDP 在小鼠脑中的含量, 并使DDP 以较高浓度在小鼠脑中维持较长时间[5 ]。


冰片还能提高中药成分的脑内浓度而增强其药理作用。冰片与川芎配伍后可明显减轻缺血再灌注损伤大鼠脑神
经细胞的损伤, 优于单用川芎, 而单用冰片组则对NO 和自由基无明显的影响[6 ]。以上研究均提示,冰片有改善BBB 通透性,促进其他物质透过BBB 的作用。

1. 1. 2 提高其他药物的血药浓度

应用放免法的研究发现冰片能提高血清中庆大霉素的浓度[4 ]。高效液相色谱法则证实合用冰片后能明显提高尼群地平和利福平的血药浓度, 使尼群地平在家兔体内吸收过程中血药浓度最大值C max 提高95 %[7 ] ,显著增加利福平的药时曲线下面积(AUC) [8 ]。

还有学者研究了冰片促进中药有效成分的胃肠道吸收情况。应用气相色谱- 质谱检测法( GC - MSD) 的测定结果表明伍用冰片组的川芎嗪在家兔血浆中浓度明显高于单用川芎组[9 ]。

1. 1. 3 促进透皮的作用

龙脑是一种有效的透皮促进剂,
对皮质激素、去角质剂、抗增生药等多种皮肤外用药都有促透作用。在离体蛇蜕透皮吸收试验中,龙脑增加甲硝唑、氟脲嘧啶的透皮吸收,促渗强度与浓度呈正相关[10 ]。在家兔的在体试验中, 龙脑可明显增加水杨酸和双氯灭痛[11 ] 的透皮量,在人体的皮肤血管收缩试验中, 龙脑本身并不引起皮肤苍白反应, 但可明显增强醋酸曲安奈德( Tria) 的皮肤苍白反应,龙脑这一作用可用于提高许多外用药的疗效。

在中药的透皮吸收方面, HPLC 检测法发现当归、冰片配伍后,当归所含阿魏酸的渗透系数增大[12 ]。采用两室扩散池体外实验装置的研究证实随着冰片浓度的增加, 盐酸川芎嗪的渗透系数逐渐增大, 当去除角质层后, 冰片并不能促透。认为冰片促透皮作用主要在角质层, 可能机制是冰片可以改变脂质分子的排列、增加其流动性[13 ]。

1. 1. 4 冰片的其他促透作用

临床上很多眼科外用药均
含有冰片成份, 除其本身的作用外, 还因其促进他药透过角膜屏障的作用。有研究证实冰片能促进病毒一号滴眼液中秦皮甲素透过角膜进入前房, 提高滴眼液在家兔眼部的生物利用度[14 ]。樊氏在冰片促渗现象基础上应用电子自旋共振方探讨其作用机理, 发现冰片可使兔角膜上皮细胞的细胞膜的磷脂分子链排列有序性加大,改善角膜上皮细胞的通透性[15 ]。

动物实验发现一定浓度的冰片(0112 %) 能显著促进胰岛素透SD 大鼠口腔粘膜的吸收( P < 0. 05) , 因冰片水难溶性,剂量依赖性不很明显[16 ]。冰片还能促进药物的鼻腔吸收,从而避免肝脏的首过效应。在体鼻腔重循环法证实川芎嗪中加入冰片的浓度< 1. 0 g ·L - 1 时,川芎嗪的鼻腔吸收速率呈上升趋势[17 ]。

1. 2 冰片对循环系统的作用

单味冰片对急性心肌梗死犬
有与冠心苏合丸类似的使冠状窦血流量回升, 减慢心率和降低心肌耗氧量的作用。这与临床上冰片缓解心绞痛、扩冠等现象相一致[18 ]。另有实验证明由冰片等组成的头痛灵胶囊,可明显降低麻醉犬的血液粘度、脑血流阻力, 使脑血流量增加,并呈良好的量效关系[19 ]。覃氏应用离体豚鼠Langedorff氏心脏灌流装置, 观察到冰片配伍米槁能明显对抗垂体后叶素致豚鼠急性心肌缺血和心电图ST 段的缺血性改变。增加离体心冠脉流量,减慢心率[20 ]。

1. 3 冰片对中枢神经系统(CNS) 的作用

冰片对中枢神经
兴奋性有较强的双向调节作用, 既“镇静安神”又有醒脑作用。具体表现为冰片能缩短戊巴比妥钠持续睡眠时间, 还能延长苯巴比妥钠入睡时间, 表现出醒脑和兴奋作用。另一方面, 冰片可以对抗苦味毒兴奋中枢神经的作用, 延长惊厥潜伏期,起镇静抗惊厥作用[21 ]。另外,冰片能延长常压耐缺氧实验小鼠耐缺氧存活时间[21 ,22 ]。但此前也有研究显示,龙脑能延长戊巴比妥引起的小鼠睡眠时间[22 ]。

近年关于冰片及其配伍的脑保护作用方面的研究很多,以冰片为主要成分的醒脑静, 能减少谷氨酸( Glu) 造成的大鼠脑皮层神经细胞内乳酸脱氢酶漏出量, 具有抗脑缺血作用[23 ]。免疫组化分析表明冰片能减少脑挫裂伤模型大鼠微血管内皮上ICAM - 1 表达, 对内皮细胞保护作用[24 ]。黄氏以大鼠脑缺血再灌注损伤模型观察到冰片与川芎配伍对脑组织超微结构的破坏有明显的保护作用。两药配伍后可使缺血脑组织L PO 生成明显减少, 升高SOD 活性, 降低NO 的含量。其作用优于单用川芎或冰片。而冰片并无上述作用[25 ]。

另一组实验也证明冰片能降低缺血再灌脑组织MDA含量,提高脑微血管eNOS 表达,降低神经元及微血管iNOS表达, 降低缺血引起的NO 毒性。但这些实验中并未具体研究单味冰片对全脑缺血再灌注损伤的作用[26 ]。

1. 4 抗炎、镇痛作用

最早江氏通过热板法镇痛试验发现
龙脑、异龙脑能显著延长小鼠的痛阈时间[22 ]。其后发现两药均有显著抑制大鼠蛋清性足跖肿胀的作用, 异龙脑还能显著抑制巴豆油所致的小鼠耳廓肿胀。其可能机制是冰片具有拮抗PGE 和抑制炎性介质释放的作用[27 ]。

候氏使用冰片、京万红烫伤膏和生理盐水分别作用于激光烧伤模型豚鼠, 发现冰片组动物痛阈值较京万红组和生理盐水组分别高2. 78 倍和6. 24 倍, 炎症反应也较轻。提示冰片有良好的抗炎及镇痛效果[28 ]。

1. 5 抗菌作用

牟氏的体外抗菌试验表明龙脑、异龙脑和
合成冰片对金葡菌、乙型溶链菌、肺炎链球菌、绿色链球菌、大肠杆菌均具有抗菌作用, 为接触抑菌, 三者抗菌作用一致[29 ]。而黄氏则报道单味冰片对包括金葡菌在内的6 种细菌均无抑菌作用, 但冰片与虎杖和地榆配伍后, 可增强两味中药对变形杆菌的抑菌能力[30 ]。

冰片对粉小孢子菌、孢子丝菌等8 种真菌均有不同程度的抑杀作用。妊娠终止率为100 %和91 %。这一结果与中医医著中用冰片治妇人难产的记载吻合[32 ]。刘氏应用鼠颈上神经节体外培养方法证实冰片终浓度为0. 04 g/ 100 mL 时促进雪旺细胞生长作用最佳[33 ]。

2 药代动力学研究

2. 1 冰片在体内、脑内的动力学变化过程冰片是小分子脂溶性单萜类物质,分子量为154. 24。早期研究证实小鼠口服3H - 冰片后5 分钟后即可透过BBB , 且在CNS 中的定位蓄积量较其他脑外组织相对高, 定位蓄积时间长。并能较长时间维持高血药浓度。从尿中主要以原形排出,在肝、肾、肺中蓄积量的下降都很迅速, 认为冰片不仅通过肝肾排泄, 还可能通过肺脏从呼吸或其他途径(如毛孔等) 排出,提示冰片在临床可反复多次给药[34 ]。冰片单次静脉给药,分布半衰期为2. 8 min ,主要分布在血流丰富的器官。单次灌胃给药的吸收系数为0. 25 ,说明其生物利用度较高。

气相色谱研究表明冰片不会产生脑内蓄积现象,因脑与血清的冰片消除速常数相近(0. 182 h - 1 和0. 166 h - 1) [35 ]。此外冰片在脑内浓度与血清中浓度有较高的比值(3. 5 ∶1) 。在速效救心丸的药代动力学研究中, 10 名健康志愿者舌下含药10 min 左右, GC - MSD 法即测得冰片达到最高血药浓度,冰片体内清除半衰期为(58. 23 ±15. 90) min [9 ]。

此后冰片与BBB 研究进一步深入, 赵氏采用免疫组化法等法证实冰片促BBB 开放是生理性开放[36 ]。且其促BBB开放与大鼠脑皮质微血管内皮上ICAM - 1 表达无关[37 ] , 而与EC 产生NO 量增多有一定的关系[38 ]。

2. 2 冰片的透皮吸收

冰片在表皮不易吸收, 有研究发现大
鼠外敷冰片制剂的透皮量不足外敷总量的5 % [39 ]。但在皮下及粘膜吸收迅速[40 ]。

若将冰片与水杨酸按8 ∶2 的比例生成低共熔物(最低共熔点82 ℃) , 则低共熔物中冰片在离体鼠皮的透过速度是单一冰片的3. 5 倍,透过速度与溶解度相关[41 ]。另有研究证实50 %丙二醇, 5 %亚油酸和5 %氮酮的单相及多相溶剂载体均能显著提高冰片的透皮速率, 认为冰片经皮渗透的重要途径为细胞间脂质通道,其次是皮肤的水合增强作用[42 ]。

3 毒性及安全性研究

3. 1 急性毒性

关于冰片急性毒性的研究结果尽一致,
国内最早报道兔口服冰片LD50 为2 g/ kg [40 ]。江氏给小鼠灌服龙脑、异龙脑、合成冰片的LD50 分别为2 879 、2 269 、2 507 mg/ kg [22 ]。此外,有大鼠实验表明,葡萄糖醛酸钠或葡萄糖醛酸内脂对本品毒性有拮抗作用[40 ]。

3. 2 刺激性龙脑、异龙脑的局部刺激性并不严重。采用家兔眼结膜法和家兔股四头肌法研究表明粘膜给药时异龙脑的刺激性略大于龙脑。而肌注给药时则相反[22 ]。

3. 3 遗传毒理Ames 试验、CHL 染色体畸变试验表明合成冰片无致突变性:在有或无S9MIX 的条件下,合成冰片在0. 4~250μg/ mL 范围内对测试菌株均无诱发回复突变菌落数增加的作用。终浓度为100、10μg/ mL 时,对CHL 的染色体畸变率< 5 %。

4 结束语

近些年来, 通过对冰片进行的一系列研究, 丰富了中医对冰片的原有认识, 阐明和揭示了冰片的部分作用机制, 但同时也应看到研究中尚存在很多问题: 首先, 有些试验结论差异较大, 例如冰片是否能延长戊巴比妥引起的睡眠时间、是否对金葡菌存在抑杀菌作用、是否在脑内蓄积等; 自古以来医家多以“佐使之药”用之,但冰片并非仅仅通过提高其他药物的生物利用率而发挥药效, 目前很多实验中并没有单味冰片的对照研究内容; 虽然已有不少文章报道了含冰片制剂的体外经皮渗透, 但仍少有关于基础理论方面的研究; 此外,药物的安全性问题不容忽视, 而冰片缺乏系统毒理研究, 尤其是特殊毒性的研究, 严重阻碍了含冰片中药进入国际市场的进程。

相信随着中医药现代化战略的实施, 通过对冰片作用机制的深入广泛研究, 不仅能进一步阐明冰片的药效, 拓宽冰片的应用范围, 还将为开发脑靶向给药系统和透皮给药系统提供一种有利的工具。使冰片这一古老的中药为人类健康发挥更大的作用。
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